Bukan benjolan di kepala yang ia dapat, namun tiba-tiba tubuhnya bertambah tinggi besar, yang mengakibatkan ia disebut moster bernama Ginormica oleh orang-orang di sekitarnya. Pihak militer langsung bertindak dan menangkapnya. di tempat ia ditahan, Susan bertemu dengan orang atau mahluk yang senasib dengan dirinya. Ia ditempatkan di institusi bersama monster-monster lainnya seperti, Dr. Cockroach, Ph.D., ilmuwan berkepala serangga (Hugh Laurie), Missing Link, manusia ikan berusia 20,000 tahun (Will Arnett), B.O.B. monster yang sulit dihancurkan (Seth Rogan) dan seranggasaurus (Jimmy Kimmel), serangga dengan tubuh lebih tinggi dari Susan.

Sampai ketika sebuah UFO mendarat dan ketua alien bernama Gallaxhar (Rainn Wilson) meminta agar bumi diserahkan kepada mereka. Jenderal W.R. Monger (Kiefer Sutherland) menyarankan kepada Presiden (Stephen Colbett) agar para monster membantu persenjataan mereka melawan para alien dan mereka yang semula hanya jadi bahan penelitian, dipaksa bersatu untuk melawan para alien yang tiba-tiba datang menyerang Bumi.

Monsters vs. Aliens akan menandai kali pertama Reese Witherspoon menyumbangkan suaranya dalam sebuah film animasi. Bagaimana kisah selanjutnya para jagoan monster ini? Saksikan di bioskop kesayangan Anda di bulan april ini.